Участок ГЛФ

Участок ГЛФ

Предложен пример производства инъекционных парентеральных лекарственных форм на одной технологической линии.

Парентеральные лекарственные формы представляют из себя растворы или порошки для приготовления растворов, предназначенные для инъекционного или инфузионного введения в организм пациентов.

Растворы и лиофилизированные порошки для парентерального применения готовятся на участках асептического приготовления и розлива. Обобщенная технологическая схема имеет специальное ответвление для стадии лиофилизации на пути следования наполненных флаконов со станции розлива к станции укупорки и обкатки технологической линии.

Высокие риски контаминации, связанные с асептическим розливом, являются причиной все более ужесточаемых требований со стороны регуляторных органов, что делает данный тип производства одним из наиболее сложных в фармацевтической индустрии. Любое незначительное отклонение от норм GMP может стать причиной контаминации, приводящей к развитию септического шока и даже летальному исходу пациента.

Этап асептического производства продукции – это мероприятия, проводимые по обеспечению стерильности и чистоты лекарственных средств.

Существуют два принципиально разных вида производств стерильных препаратов:

  1. Производство продукции, допускающей стерилизацию в конечной форме (в окончательной упаковке, собранном виде), т. е. допускающей финишную стерилизацию; Стерилизация выполняется после завершения операций наполнения и герметизации (укупорки), т. е. стерилизуется готовый продукт. Если микроорганизмы попадут в продукт до герметизации, то при стерилизации они погибнут. К этому виду относятся тепловая стерилизация (паром, водой, горячим воздухом) и радиационная стерилизация.
  2. Асептическое производство продукции, для которой такая стерилизация недопустима. В этом случае продукция не выдерживает режима стерилизации из-за своих свойств, например, разрушения при нагревании (препараты крови, вакцины и другие биологические препараты). Стерильность такой продукции или материалов обеспечивается иначе: нужно не уничтожать микроорганизмы в уже герметичной окончательной упаковке, а не допускать их в упаковку (ампулу, флакон, картридж и пр.). Достигается это за счет стерилизующей фильтрации до наполнения.

Производство может быть реализовано за счет открытых процессов и закрытых процессов (изолирующие технологии). Общим во всех процессах является получение стерильной продукции, используя исходные и упаковочные материалы. Стадии мойки и стерилизации первичной упаковки, приготовления растворов, наполнения и герметизации имеют сходный характер для всех производств («Производство стерильных лекарственных средств» А.Е. Федотов).

Принципиальная схема производства с финишной стерилизацией

Принципиальная  схема производства с финишной стерилизацией

Принципиальная схема асептического производства (открытый процесс)

Принципиальная  схема асептического производства (открытый процесс)

Принципиальная схема асептического производства с изолятором (закрытый процесс)

Принципиальная  схема асептического производства с изолятором (закрытый процесс)

Как и любое производство, производство готовых лекарственных инъекционных форм (ГЛФ) начинается с промышленной системы водоподготовки для получения воды очищенной (ВО) и воды для инъекций (ВИ). На начальном этапе производится предварительная очистка воды с использованием различных механических фильтров (с данным решением Вы сможете ознакомиться в разделе «Водоподготовка на фармацевтическом производстве»). После этого, вода собирается в емкости для хранения с подогревом и циркуляцией, а из этих емкостей поступает в реактор для приготовления растворов, в парогенератор и в моечную установку. Обработка тары производится следующим образом: сначала она ставится на загрузочный стол, откуда по транспортеру поступает в моечную установку, где в первой секции подвергается струйной обработке ВО как с внешней, так и с внутренней стороны. Затем перемещается во вторую секцию, где производится обработка водой для инъекций. После мойки тара подается на поворотный стол и затем по конвейеру в сухожарый стерилизатор проходного типа, где подвергается термической обработке с последующим перемещениемт в зону охлаждения, где под воздействием очищенного воздушного потока и избыточного давления охлаждается до температуры 30°С. Далее подготовленная тара собираются в специальные кассеты и поступают на розлив.

В современных производствах используют розлив в пред наполненные шприцы, картриджи и флаконы. В зависимости от задач каждого конкретного производства и технологии разлитый препарат может дополнительно подвергаться стерилизации и (или) лиофилизации. На последнем этапе ГЛФ выводится из чистой зоны в зону упаковки, где с помощью автоматической линии производится инспекционная проверка, наклейка на флаконы самоклеющихся этикеток с нанесением на этикетки серии и срока годности лекарственного препарата.

Аппаратурная схема производства ГЛФ инъекционных форм

Аппаратурная схема производства ГЛФ инъекционных форм

Высокие требования к качеству лекарственных препаратов повлекли за собой высокие требования к организации их производства. Комплекс таких требований был создан в ряде стран и получил название "Good manufacturing practices" (GMP) - "Правила правильного производства". GMP содержит общие требования к организации производства лекарственных средств, в том числе стерильных. Стерильные лекарственные средства должны производиться в асептических условиях.

Асептика - это определенные условия работы, максимально предохраняющие лекарственные средства от попадания в них микроорганизмов и механических частиц на всех этапах технологического процесса.

В создании условий, предотвращающих возможность микробного обсеменения инъекционного раствора, важную роль играет оборудование, реализующее технологические процессы. Это определяет ряд требований к конструкции, выбору форм, материалов и покрытий деталей технологического оборудования:

  • Части или поверхности оборудования должны быть гладкими, изготовленными из нетоксичного, стойкого к коррозии металла, не взаимодействовать с продуктом, не обладать абсорбционными свойствами и не выделять какие-либо вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество ГЛФ.
  • Отдельные части и внутренние поверхности должны быть доступными для мойки и обработки дезинфицирующими средствами или стерилизации.
  • Должно иметь регистрирующие устройства для контроля параметров процесса.
  • Должно быть снабжено устройствами сигнализации, извещающими о неисправности.

Процесс Описание оборудования Изображение
Приготовление растворов для инъекций Установка может быть выполнена в различных исполнениях, с различными рабочими объемами.
Стерилизующие туннели Стерилизующие туннели обычно входят в состав непрерывных технологических линий, в которых последовательно осуществляются следующие операции: мойка, сушка, стерилизация, заполнение, закрытие, визуальный и автоматический осмотр, маркировка и упаковка
Мойка тары  Машины для мойки ампул, флаконов, картриджей и шприцев Bausch  это компактный размер, быстрая интеграция в производственный процесс и максимальная экономия моющих средств. Производительность оборудования варьируется от 9 до 36 тысяч единиц в час. Предусматривется многоступенчатая мойка посуды, сушка и передача на расфасовку или стерилизацию.
Наполнение шприцев, флаконов и картриджей  Машины наполнения и укупорки шприцев, флаконов и картриджей имеют производительность до 10 тысяч ед./час позволяют осуществлять отдельную загрузку и выгрузку контейнеров, упаковку контейнеров и имеют модульную конструкцию для удовлетворения специфических требований покупателя.
Лиофилизация Промышленные лиофильные сушки производства Zirbus – это двухкамерные системы, сушильная камера которых может быть изготовлена как в прямоугольном, так и в круглом исполнении полностью из нержавеющей стали, с различными типами торцевых или сальниковых уплотнений, во взрывобезопасном исполнении. Для создания вакуума в барабанных, ленточных и дисковых вакуумных фильтрах используются водокольцевые насосы Robuschi (Италия)
Инспекция тары с продуктом на герметичность Автоматическая линия для проверки герметичности СМР LT1 предназначена для инспекции флаконов, ампул, картриджей, заполненных жидким препаратом, на целостность с помощью подачи высокого напряжения. Машина способна проверить 400 флаконов в минуту с помощью 4 модулей станции герметичности.
Наружняя мойки ампул, флаконов, картриджей и шприцев  Используется для подготовки заполненной тары к нанесению маркировки и очищению от порошка, разводов и остатков субстанций, попадающих на посуду. Оборудование имеет загрузочные и выгружающие лотки, две станции для мойки и один барабан для сушки промытых приложений горячим воздухом.
Инспекция продукта  Предназначена для проверки флаконов, ампул, шприцев и заполняемых картриджей объёмом до 30 мл и диаметром от 8 до 32 мм. Проверка заключается в определении уровня заполнения флакона, наличие посторонних включений, волокон и дефектов стекла.
Нанесение этикеток Используются для маркировки флаконов, ампул, шприцев и картриджей в автоматическом режиме с   производительностью до 48 ты¬сяч этикеток/час. Линии имеют гибкую структуру и могут комплектоваться различным вспомогательным оборудованием и легко встраиваются в производственный процесс. 
Упаковка Предназначены для упковки блистеров, флаконов, шприцов, картриджей и др в непрервном режиме. Линия упаковки разделена на ограждённые рабочие зоны для подачи продукции, складывания коробок, размещения товара в коробки и окончательного закрытия коробок.

Для создания оптимальных условий, обеспечивающих выпуск высококачественных лекарственных средств применяют современные полностью автоматизированные линии придерживаясь концепции «fill and finish». Это понятие (одно целое) включает в себя все операции с готовым лекарственным препаратом от фильтрации до упаковки. Такие поточно-автоматические линии имеют очевидные преимущества перед оборудованием, предназначенным для выполнения только одной какой-либо операции. Использование автоматических линий позволяет практически полностью исключить ручной труд человека путем применения приборов, автоматов и машин, объединенных автоматическим средством транспортирования, наполняемой тары и автоматизации производственного процесса. Изоляционные технологии и одноразовые материалы обеспечивают полную стерильность и снижают затраты, связанные с реализацией больших и дорогих чистых помещений класса А.

Реализация, описанного подхода имеет следующие преимущества:

  • Обеспечивает бесперебойный выпуск широкой номенклатуры качественной фармацевтической продукции.
  • Стандартизует процедуру документирования технологического процесса в соответствии с требованиями GMP.
  • Обеспечивает гибкость и надежность производства.
Оборудование в лизинг
«Фармконтракт Инжиниринг»